KWC Куркумин и Аминокислоты (90 табл.)

KWC Куркумин и Аминокислоты

Использование куркуминоидов из Curcuma longa в профилактике и лечении болезней

Владимир Бадмаев, Ph.D., Мухаммед Маджид, Ph.D. Sabinsa Corporation, USA Sami

Labs., 2009

ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ ВОСПАЛЕНИЯ

В лечении воспалительного цикла часто применяется подход, предполагающий временные решения для немедленного избавления от боли. Однако в настоящее время исследователи все больше внимания уделяют затяжному, а не острому процессу воспаления. Он рассматривается как первопричина многих заболеваний, которые остаются малоизученными или не поддаются лечению. Больше не считается, что причиной сердечно-сосудистых заболеваний – основной причины смертности в мире – является нарушение накопления липидов: это процесс заболевания, характеризующийся низкой степенью воспаления сосудистой стенки (эндотелиальных клеток) и не адекватным ему процессом регенерации кровеносных сосудов.  ⁽¹⁾ Рак – еще одно хроническое дегенеративное заболевание, которое затяжное воспаление и инициирует, и стимулирует. В свою очередь, воспаление зачастую вызвано экологическими факторами, либо же факторами питания, то есть канцерогенами. ⁽²⁾ Кроме того, есть предположение, что такое разрушительное нейродегенеративное расстройство как болезнь Альцгеймера (БА) также вызвано дисфункцией иммунной системы, являющейся реакцией на хроническое воспаление центральной нервной системы.⁽³⁾

Ряд эпидемиологических и лабораторных исследований показал, что у людей с описанными выше заболеваниями можно обнаружить повышенные сывороточные уровни цитокинов, (таких как ядерный фактор каппа-B (NF-κB), интерлейкин 6 (IL‐6) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF‐alpha), молекул клеточной адгезии-1 и P-селектина, а также таких белков острой фазы, как C-реактивный белок, фибриноген и амилоид. Другие исследования выявили сверхпродукцию циклооксигеназы (ЦОГ 1 и ЦОГ 2). Эти изменения могут свидетельствовать о том, что у человека, предрасположенного к множеству дегенеративных заболеваний, а также к раку, имеется хронический воспалительный процесс.

  Несмотря на то, что синтетические лекарственные препараты эффективны для уменьшения воспаления и боли при острых и хронических воспалительных заболеваниях, они обладают селективным действием – это, в свою очередь, может приводить к результату лечения, обратному ожидаемому. Последние исследования показали, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 (фармацевтические препараты) могут вызывать метаболический дисбаланс, способный привести к повышенной выработке токсичных цитокинов, ФНО и некоторых интерлейкинов, которые участвуют в воспалительном процессе. (4)

Судя по поступающей информации, в контексте новой тенденции, связанной с поиском природных методов лечения, корень куркумы, корень имбиря, листья розмарина, листья зеленого чая и их активные фитохимические составляющие являются эффективными ингибиторами ЦОГ-2, которые также ингибируют образование воспалительных лейкотриенов и токсичных цитокинов.      Эти травы, которые приходили на помощь лекарям в течение многих веков, не раздражают слизистую оболочку желудка и кишечника. Кроме того, клинические исследования, проводимые с целью проверки различных терапевтических свойств этих трав, не выявили никаких побочных эффектов.       Многие из этих веществ включены в так называемый список веществ, признанных полностью безвредными (GRAS) – это означает, что они безопасны для употребления в повседневном питании. Текущий объем научных данных свидетельствует о том, что куркуминоиды из куркумы – наиболее перспективное вещество для борьбы с воспалениями и связанными с ними заболеваниями, полученное из пищевых продуктов [таблица 1]. (5, 6)

Сравнение частоты диагностирования рака в США (население не употребляет куркуму) и Индии (население употребляет куркуму) США Индия Вид рака Число случаев Количество смертей Число случаев Количество смертей Рак груди 660 160 79 41 Рак простаты 690 130 20 9 Рак толстой/прямой кишки 530 220 30 18 Рак легких 660 580 38 37 Рак головы и шеи 140 44 153 103 Плоскоклеточная карцинома Рак печени 41 44 12 13 Рак поджелудочной железы 108 10,1 8 8 Рак желудка 81 50 33 30 Меланома 145 27 1,8 1 Рак яичка 21 1 3 1 Рак мочевого пузыря 202 43 15 11 Рак почки 115 44 6 4 Рак мозга, нервной системы 65 47 19 14 Рак щитовидной железы 55 5 12 3 Эндометриальный рак 163 41 132 72 Рак яичника 76 50 20 12 Множественная миелома 50 40 6 5 Лейкемия 100 70 19 17 Не-ходжкинская лимфома 180 90 17 15 Болезнь Ходжкина 20 5 7 4 Отображено число случаев на 1 млн человек, рассчитанных на основе текущего консенсуса: рак эндометрия включает в себя рак шейки матки и рак тела матки. ГЛОБОКАН 2000: Заболеваемость, смертность и распространенность рака по всему миру. Версия 1.0. МАОИ База по раку№ 5. Лион, МАОИ Пресс. 2001. Таблица 1. Сравнение частоты диагностирования рака в США и Индии

Куркумин (химическое наименование – диферулоилметан) и его производные – деметоксикуркумин и бидеметоксикуркумин, известные под общим названием «куркуминоиды», отвечают за желтый пигмент, получаемый из корней многолетнего травянистого растения – куркумы (Куркума длинная) [Рис. 1]. Выяснилось, что тот самый сушеный корень куркумы в молотом виде, который использовался в качестве пряности (карри), пищевого консерванта и красителя на протяжении веков, является богатым источником фенольных соединений (куркуминоидов), обладающих универсальными биологическими механизмами. (6) В настоящее время экстракт корня куркумы используется в научных исследованиях, а также в качестве биоактивной пищевой добавки; он признан стандартом по содержанию куркуминоидов высокой чистоты (95-процентное содержание куркуминоидов). (7‐22)  

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КУРКУМИНОИДОВ В ЛЕЧЕНИИ РАКА: ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Только в течение последних трех лет Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и другими национальными центрами исследования здоровья были выделены средства на несколько новых экспериментальных лекарственных средств, а также финансированы исследования для изучения куркумина и его производных в лечении пациентов с онкологическими заболеваниями. (16, 17, 18) Некоторые ведущие клинические исследовательские центры в США, в том числе Онкологический центр им. М.Д. Андерсона в Хьюстоне, штат Техас, участвуют в доклинических и клинических исследованиях противоракового механизма и применения куркуминоидов в условиях множественной миеломы, рака толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, предстательной железы, головы и шеи, а также рака дыхательных путей. В настоящее время эти раковые патологии изучаются в ходе клинических опытов или находятся в очереди на систематическую оценку в контексте куркуминоидной терапии.

Куркуминоиды ингибируют ряд процессов, которые способствуют выживанию, пролиферации, инвазии и метастазированию опухолевых клеток. (23) Куркуминоиды вмешиваются в сигналинговые механизмы (критические для роста опухоли), регуляцию апоптоза (клеточной смерти), а также опухолевый ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль). В настоящее время исследования направлены на то, чтобы определить, какие из данных фундаментальных процессов в развитии рака относятся к клиническим эффектам куркумина и его производных.

Куркуминоиды обладают значительным иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, частично благодаря ингибированию энзима циклооксигеназы-2 (ЦОГ 2) и его последующего участия в метаболизме арахидоновой кислоты. (24, 25) Куркуминоиды, как и некоторые другие иммуномодуляторы, ингибируют активацию семейства транскрипционных ядерных факторов каппа‐B (NF‐kB), о которых известно, что они активируются при развитии множества солидных опухолей и лейкозов. [Таблица 2] (26, 27, 28) Активация NF‐kB может защитить опухолевые клетки от апоптоза, или запрограммированной гибели клеток, стимулировать факторы роста опухоли и факторы, способствующие прорастанию и метастазированию опухолей. Куркуминоиды блокируют регулируемую NF‐kB экспрессию генов, которая вызывает последовательность событий, ведущих к развитию, росту и распространению опухоли. Вероятный механизм действия куркуминоидов состоит в блокировании деградации ингибиторов NF‐kB. [График 1] (26) В исследованиях in vitro куркуминоиды индуцировали апоптоз, и, следовательно, ингибировали рост широкого спектра опухолевых клеток, включая клеточные линии, полученные из толстого кишечника, груди, простаты, плоской клетки, клетки почечного эпителия, клеток гепато-целлюлярных карцином, B- и T‐клеточных лимфом, лейкемий, меланомы и саркомы. (29)  

    Куркуминоиды также воздействуют на сигнальный механизм, который включает в себя экспрессию и активацию определенных рецепторов факторов роста, способствующих росту опухоли. Например, HER‐2/neu является членом семейства рецепторов эпидермального фактора роста, гиперэкспрессия которого наблюдается приблизительно у 30% пациенток, страдающих раком груди. Было обнаружено, что HER‐2/neu-положительные клетки рака груди под воздействием куркумина снижают экспрессию рецептора HER‐2. (29, 30, 31)

Благодаря этому свойству, оказывается многообещающим сочетание куркумина с паклитакселом (таксолом). (29) Таксол — это алкалоид, получаемый из тихоокеанского тиса и используемый в первичных курсах химиотерапии рака груди. Он индуцирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) клеток опухолей груди различных клеточных линий, но гиперэкспрессия HER2/neu может блокировать апоптотические эффекты и вызвать устойчивость к Таксолу. В дальнейшем HER2/neu и Таксол могут активировать анти-апоптотические пути путем активации NF kB. Таким образом, такие вещества, как куркуминоиды, способные подавлять активацию NF kB и снижать гипер-экспрессию HER2/neu и других маркеров опухолевого роста, усиливают терапевтический эффект Таксола в отношении рака груди.

Интересно, что механизм действия куркуминоидов можно сравнить с медикаментозным методом лечения пациентов, страдающих раком груди с HER‐2-положительными опухолевыми клетками, с использованием Герцептина. Герцептин — это антитело к рецепторам HER‐2, которое связывает эти рецепторы, блокирует их и ведет к их инактивации. В экспериментах in vitro рост клеток рака груди, для которых характерна множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), ингибируется такими фенольными смолами куркумы; стимуляция эстроген-рецептор (ER) положительных линий клеток эстрогенными пестицидами также ингибируется куркуминоидами. (31, 32) Также обнаружено, что куркуминоиды ингибируют экспрессию и/или активацию рецептора эпидермального фактора роста в клеточных линиях рака кожи, а также в клеточных линиях андроген-чувствительного и андроген-нечувствительного рака простаты. (33)

Важный механизм действия куркуминоидов против рака — это ограничение физиологического кровоснабжения быстро растущей опухоли. (34, 35) В условиях in vitro эти вещества ингибируют рост и пролиферацию клеток эндотелия и гладкой мускулатуры, что является основой ингибирования ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов). Куркуминоиды также ингибируют образование новых сосудов, вызываемое факторами роста, например, фактором роста фибробластов‐2 (FGF‐2). (34) Кроме того, куркуминоиды ингибируют увеличение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в клетках меланомы человека. (36) Анти-ангиогенное воздействие препаратов куркумы может объясняться упоминавшимся выше селективным ингибированием куркуминоидами COX‐2. Активность энзима COX‐2 может стимулировать рост опухоли (ингибирование апоптоза) наряду с увеличением числа новых факторов роста сосудов (VEGF, FGF) и развитием новых кровеносных сосудов. В исследовании in vivo был показан ответ опухоли на ингибиторы циклооксигеназы на экспериментальных моделях опухолей толстого кишечника, простаты, желудка, легких и некоторых видов опухолей головы и шеи человека. В экспериментах in vitro ингибиторы циклооксигеназы ингибировали рост клеточных линий рака поджелудочной железы, печени и груди человека.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА

Хотя число испытаний на людях с использованием куркуминоидов по-прежнему ограничено, исследования на животных моделях показали, что куркуминоиды предотвращают образование опухолей у животных с генетической предрасположенностью, то есть у животных, предрасположенных к образованию предраковых множественных кишечных аденом. У человека эта модель известна как семейный аденоматозный полипоз (САП). (37, 38) Питание, обогащенное куркуминоидами, ингибировало более 60% роста полипов у этих животных. В настоящее время проводится исследование на человеке, в котором оценивается воздействие куркуминоидов на клеточную пролиферацию, апоптоз, а также экспрессию и активность ЦОГ 2 в колоректальной слизистой испытуемых со спорадическими аденоматозными полипами в анамнезе. ^{(Бадмаев Личная беседа,2008)} Куркуминоиды также успешно протестированы в нескольких других интервенционных исследованиях. ^{(7, 15, 17, 18, 19, 21)} В одном из исследований у мышей, инокулированных клетками меланомы, в ответ на применение куркуминовой диеты число легочных опухолевых узлов снизилось на 90% по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо-питание. В исследовании с увеличением дозировки 15 пациентов с поздней стадией рака прямой кишки, не поддающегося лечению стандартной химиотерапией, получали куркуминоиды в дозировках от 0,45 до 3,6 г в день на протяжении срока до 4 месяцев. (7) Три биомаркера потенциальной активности куркуминоидов были перенесены из доклинических моделей и измерялись в лимфоцитах крови пациентов: активность глутатион-S‐трансферазы (GST), уровень M1G и образование простагландина E2 (PGE2), индуцированные ex vivo. Дозолимитирующая токсичность не наблюдалась. Ежедневная доза куркуминоидов в размере 3,6 г привела к значительному снижению образования PGE2 в пробах крови, при этом воздействие на образование GST и M1G отсутствовало. В заключение этого исследования рекомендуется ежедневный пероральный прием дозы куркуминоидов в дозе 3,6 г для проведения II фазы оценки профилактики или лечения рака толстого кишечника. Образование PGE2 в крови и целевой ткани может быть показателем биологической активности. Следует отметить, что другие исследования показывают связь противоракового механизма куркуминоидов с индуцированием энзимов GST, ингибированием образования PGE2 и подавлением окислительного повреждения генетического материала (образование ДНК-аддукта (M1G)).

Рак поджелудочной железы остается одним из самых смертоносных видов рака с наиболее коротким прогнозом, при малом количестве действующих методов лечения заболевания. Единственные препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, доступные в настоящее время для лечения, это гемцитабин и эрлотиниб. Оба препарата вызывают реакцию лишь у малого числа пациентов (менее 10%), а их воздействие на продолжительность жизни измеряется неделями. Многие исследования показали активацию нуклеарного фактора транскрипции‐kB (NF‐kB) в экспериментальной модели рака поджелудочной железы. Предклинические исследования показали, что куркуминоиды подавляют активацию NF‐kB и рост ксенографтного рака поджелудочной железы человека у мышей. Клинические исследования куркуминоидов на человеке I фазы показали, что куркуминоиды безопасны в дозировке до 8 г/сутки. (39) Впоследствии было проведено клиническое исследование II фазы, с целью определить, проявляют ли получаемые перорально куркуминоиды биологическую активность у пациентов с раком поджелудочной железы поздних стадий. (40)

Двадцать пять пациентов (13 мужчин, 12 женщин; возраст 43‐77 лет) с гистологически подтвержденным раком поджелудочной железы и индексом общего состояния по шкале Карновского выше 60 участвовали в исследовании II фазы, проведенном Онкологическим центром им. М.Д. Андерсона Техасского университета в Хьюстоне, штат Техас. Пациенты принимали внутрь 8 г куркуминоидов в форме капсулы (1 капсула = 0,5 г куркуминоидов) ежедневно в течение периода до 18 месяцев. Химиотерапия и лучевая терапия были исключены. Определение стадии заболевания, физическое обследование и анализ крови выполнялись на момент начала исследования, через 4 и 8 недель. Пробы крови использовались для измерения следующих показателей: содержание цитокина (интерлейкина‐6, ‐8, ‐10 и антагониста рецептора интерлейкина‐1), содержание карциноэмбрионального антигена и экспрессия NF‐kB и циклооксигеназы‐2 (ЦОГ 2) в мононуклеарах периферической крови. Побочные эффекты оценивались на основе расширенных критериев общей токсичности Национального института рака, а ответ опухоли оценивался на основе критериев оценки ответа солидных опухолей.

Оценка токсичности была проведена у 24 пациентов, а оценка ответа на лечение куркуминоидами – у 21 пациента. Двое из 21 пациента демонстрировали благоприятный ответ на куркуминоиды. Рак поджелудочной железы оставался в стабильном состоянии у одного из этих пациентов на протяжении более 18 месяцев. У другого пациента наблюдалась «заметная» (73%) регрессия опухоли и значительный (p < 0,05) рост интерлейкина‐6, ‐8 и ‐10 и агониста рецептора интерлейкин‐1 в образцах сыворотки. Активация NF‐kB снизилась в результате лечения куркуминоидами, но незначительно по сравнению со здоровой контрольной группой. Экспрессия ЦОГ 2 значительно снизилась (p < 0,03) в результате лечения куркумином. У одного пациента содержание карциноэмбрионального антигена постепенно снижалось на протяжении года, что говорит об улучшении состояния опухоли. Циркулирующая концентрация куркумина в сыворотке крови была низкой (максимальные концентрации куркумина составили 22‐41 нг/мл), что указывает на низкую биологическую доступность при пероральном введении куркуминоидов. Токсичность, связанная с лечением, не наблюдалась. Результаты этого исследования показывают, что пероральный прием куркуминоидов в дозе 8 г/сут при продолжительности приема до 18 месяцев хорошо переносится и может привести к терапевтическому эффекту у некоторых пациентов, страдающих раком поджелудочной железы.

Другое исследование, выполненное в департаменте онкологии медицинского центра Рамбам в Хайфе, Израиль, было проведено с целью оценить возможность и эффективность применения гемцитабина в сочетании с куркуминоидами у пациентов с раком поджелудочной железы поздних стадий. (41) Пациенты получали 8 грамм куркумина в день перорально одновременно с еженедельным приемом гемцитабина в дозировке 1000 мг/м2 IV на протяжении трех из четырех недель. Время до прогрессирования опухоли было основным критерием оценки, а профиль токсичности – главным второстепенным критерием. В исследовании принимали участие семнадцать пациентов (10 мужчин, 7 женщин, возраст 54‐78 лет). У шести пациентов была местнораспространенная опухоль, и у 11 пациентов была метастазирующая опухоль с метастазами в печени. Пациенты получили в среднем 2 курса гемцитабина. Пять пациентов прекратили прием куркумина в течение срока от нескольких дней до двух недель по причине непреодолимого ощущения переполнения желудка или боли. Один пациент умер по причине, не связанной с лечением. 11 пациентов принимали куркумин и гемцитабин параллельно в течение периода от 1 до 12 месяцев. У трех пациентов доза куркумина была снижена до 4 граммов/сутки по причине желудочно-кишечного дискомфорта. Один из 11 пациентов, подлежащих оценке, продемонстрировал частичный ответ (7 месяцев), у четырех течение заболевания оставалось стабильным (2, 3, 6 и 12 месяцев), у шести опухоль прогрессировала. Время до прогрессирования опухоли составило от 1 до 12 месяцев (медиана 2), а общая выживаемость – от 1 до 24 месяцев (медиана 6). Эти предварительные результаты предполагают, что прием пациентами с раком поджелудочной железы поздних стадий гемцитабина и куркумина в сочетании целесообразен. Однако суточная пероральная доза куркумина должна составлять менее 8 грамм в день.

В настоящее время в госпитале Святого Георгия в Австралии проходят клинические исследования потенциальной роли куркуминоидов в дискразии/парапротеинемии плазмоцитов. Для пациентов, страдающих моноклональной гаммапатией неясного генеза (MGUS), типично число M-белка в сыворотке < 30г/л, менее 10% плазмоцитов в костном мозге, отсутствие или низкое количество M-белка в моче и отсутствие литических патологических изменений кости, анемии, гиперкальцемии и почечной недостаточности, связанных с пролиферацией плазмоцитов. (19) В то время как MGUS встречается в совокупности с множеством заболеваний, она также может предшествовать развитию миеломной болезни. В настоящее время не существует способов лечения таких пациентов. Ведение больного включает в себя регулярные клинические наблюдения на предмет изменений клинического и иммунохимического состояния с интервалом в 4 – 6 месяцев.

В простом слепом рандомизируемом контрольном пробном исследовании куркуминоиды и плацебо назначались перорально в дозе 2 грамма дважды в сутки группе из 26 пациентов, страдающих MGUS. Всего через неделю лечения у пациентов, страдающих MGUS, наблюдалось снижение содержания парапротеина в сыворотке крови на 5‐30% по сравнению со стабильным или увеличившимся содержанием парапротеина в группе контроля. Уровень сывороточного парапротеина оставался подавленным через три месяца «активного» лечения куркумином. В настоящее время проводится двойное слепое рандомизируемое исследование с перекрестным контролем.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КУРКУМИНОИДОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСОРИАЗА

Псориаз – это хроническое воспаленное состояние кожи, относимое к аутоиммунным заболеваниям, которым страдает приблизительно 1‐3% населения мира и около 5,5 миллионов человек в США. Требуются безопасные, недорогие и эффективные методы лечения псориаза, особенно с учетом того, что 95% пациентов готовы испробовать новые методы лечения. Согласно единичным сообщениям, существуют случаи успешного применения куркуминоидов для лечения псориаза. Приводятся серьезные научные доводы в пользу того, что куркуминоиды действительно могут оказаться перспективными в лечении псориаза. Исследования, проведенные in vitro и на животных, показали подавляющее действие куркуминоидов на иммунные пути, существенные для патофизиологии псориаза, такие как NFκB (ядерный фактор каппа-B) и такие генные продукты, регулирующие последующие звенья сигнальных каскадов и вызывающие воспаление, как цитокины типа Th‐1 (то есть TNF‐ α , IFN γ,).

На основе физиологических эффектов куркумина и единичных сообщений о его положительном воздействии на псориаз было проведено открытое клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности орального применения куркуминоидов в лечении хронического псориаза обыкновенного в департаменте дерматологии медицинской школы Пенсильванского университета, а также в департаменте дерматологии в Университете Рочестера в Рочестере, штат Нью-Йорк. (42)

Целью исследования было определить безопасность и эффективность перорального приема куркуминоидов пациентами, страдающими псориазом, которые получали 4,5 г/сутки куркуминоидов перорально в течение первых 12 недель, после чего наблюдались в течение 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата. Критерии оценки включали в себя улучшение показателя глобальной оценки врача, индекс распространенности и тяжести псориаза и критерии безопасности на протяжении исследования. Процент ответа всех включенных пациентов составил 16,7%. Связанных с исследованием побочных эффектов, в связи с которыми потребовалось бы исключение участников из исследования, не наблюдалось. Процент ответа был низким и, возможно, связан с эффектом плацебо или течением болезни. Необходимы масштабные плацебо-контролируемые исследования, прежде чем пероральный прием куркуминоидов может быть рекомендован для лечения псориаза.

КУРКУМИНОИДЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ СОСТОЯНИЙ

Старение можно описать как замедление функций и работы органов и систем организма, что повышает вероятность возникновения повреждений, воспалительных процессов и болей в результате его износа. Одной из наиболее сложных областей антивозрастной медицины является ведение и лечение хронических дегенеративных состояний, примером которых является болезнь Альцгеймера. Данное заболевание все чаще рассматривается как дефектная реакция на старение иммунной системы. ⁽³⁾

С возрастом эффективность иммунной системы в борьбе с воспалениями снижается. Это происходит потому, что как врожденные, так и адаптивные (приобретенные в течение жизни) иммунные ответы свидетельствуют о наличии возрастных изменений, которые могут иметь решающее значение для естественного процесса старения и выживания. Естественный или врожденный иммунитет особенно важен в процессе старения, и базируется он на «клетках-пехотинцах», называемых макрофагами, которые играют решающую роль в защите от микробов и удалении клеточного и метаболического мусора. Врожденный иммунитет — это наша первая линия обороны. Он функционирует благодаря способности макрофагов распознавать образ патогенной (вредной для организма) молекулы посредством кодовой системы под названием «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (PAMP). Эти потенциально вредные молекулы, например, амилоида, при распознавании их макрофагами вызывают реакции, которые также формируют соответствующий адаптивный иммунный ответ. Взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунными системами имеет решающее значение для клинического результата противостояния между патогенной молекулой и организмом. Гармоничный ответ организма на патогенную молекулу меняется с возрастом и может привести к дефектной или ошибочной реакции макрофагов — это разница между макрофагами, которые способствуют повреждению организма или процессу его заживления.

В случае с болезнью Альцгеймера (БА) появляется все больше доказательств в поддержку роли макрофагов и зависимой врожденной иммунной системы в происхождении и развитии заболеваний. ⁽³⁾ Предполагается, что амилоидоз головного мозга — это важнейший патогенетический механизм, действующий в головном мозге больных БА, и многие исследователи патогенеза БА полагают, что накопление β-амилоида (Аβ) токсично для нейронов. Иммунная система больных БА, как правило, слабо реагирует на Аβ. Амилоидной гипотезой о БА особо интересуются в рамках развивающихся методов лечения, которые продвигают избавление от амилоидоза головного мозга с помощью макрофагов, что приводит к появлению новой стратегии иммунотерапии с Аβ-вакциной или антителами, действующими против амилоидного белка. Было установлено, что анти-Аβ антител было достаточно для снижения количества Аβ в головном мозге, и что это снижение сопровождалось улучшением когнитивной функции в моделях БА на животных. Важно, что с 1990-х годов макрофагов считали виновными в повреждениях воспалительного характера при нейродегенеративных заболеваниях, параллельно с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следовательно, варианты противовоспалительной терапии с различными лекарственными препаратами и питательными веществами прошли испытания с положительными, но также и с отрицательными результатами. ⁽²²⁾

Недавно группа исследователей из Калифорнийского университета апробировала гипотезу о том, что куркуминоиды, имеющие эпидемиологические и экспериментальные обоснования для применения при БА, могут укреплять врожденную иммунную систему и улучшать удаление амилоида из головного мозга пациентов, страдающих спорадической формой болезни Альцгеймера. ⁽⁹⁾ У большинства пациентов с БА макрофаги не поглощают (фагоцитоз) и эффективно не удаляют амилоид из головного мозга, хотя и фагоцитируют бактерии. [Рис. 2 и Рис. 3]

 

Напротив, макрофаги здоровых субъектов фагоцитируют амилоид. После стимуляции амилоида макрофаги здоровых субъектов ускоряют синтез молекул, которые участвуют в рассмотренной ранее системе распознавания патогенов, в частности, MGAT3 (бета-1,4-маннозил-гликопротеин-4-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза) и TLR (толл-подобные рецепторы), тогда как мононуклеарные клетки пациентов с БА, как правило, подавляют эти гены. Дефектный фагоцитоз амилоида может быть связан с подавлением этих распознающих патогены молекул. В мононуклеарных (похожих на макрофаги) клетках, выделенных из периферической крови у пациентов с БА, куркуминоиды, особенно бисдеметоксикуркумин, могут улучшить дефектный фагоцитоз амилоида [Рис. 4 и Рис. 5], а также восстанавливать процесс синтеза, важный для молекул с фагоцитарной функцией, MGAT3 и TLR. ⁽¹⁰⁾ Таким образом, куркуминоиды могут обеспечить новый, более безопасный подход к иммунотерапии БА, чем недавно предложенная вакцинотерапия. 

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ, БЕЗОПАСНОСТЬ И ФАРМАКОКИНЕТИКА КУРКУМИНОИДОВ

Как показывает клинический опыт, дополнительный пероральный прием куркуминоидов допускается без возникновения токсичности при дозах до 8 г день на срок до 12 месяцев. ^{(7, 16, 18, 19)} Куркуминоиды плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, при низком нанограммовом уровне циркулирующих куркуминоидов, обнаруженных в плазме. ⁽⁴³⁾ Тем не менее, биологическая активность не вызывает сомнений: такие показатели воспаления, как NF-kB и ЦОГ 2, подавляются путем перорального введения куркуминоидов, а также происходит клиническое улучшение в протекании подвергнутого лечению заболевания. ^{(7, 16, 17, 18, 19, 20)} Доклинические данные свидетельствуют о том, что куркумин может оказаться более эффективным при достижении более высоких уровней воздействия. Поскольку куркуминоиды являются гидрофобными и липофильными соединениями, их нельзя вводить напрямую внутривенно, но их можно инкапсулировать в липосомы для внутривенного введения. ⁽⁴⁴⁾ Этот метод теоретически позволил бы достичь более высоких уровней циркуляции куркуминоидов. Еще одна рассматриваемая возможность включает в себя обход куркуминоидами в форме наноэмульсии барьера в виде желудочно-кишечного тракта для достижения более высокой концентрации в плазме. ^{(Бадмаев, Личная беседа, 2008 год)}

В настоящее время хорошо известно, что куркумин присутствует в плазме крови грызунов и человека, главным образом, в сопряженных формах с глюкуронидом-конъюгатом, присутствующим в значительно большем объеме, чем сульфат-конъюгат. ^{(45, 46)} Однако даже концентрации куркумина в плазме без сопряженных форм находятся на удивительно низком уровне. Интересно отметить, что имеется мало доказательств биологической активности куркумин-конъюгатов, например, в отношении злокачественных клеток. ⁽⁴⁵⁾ Возможно, существуют и другие формы конъюгированных куркуминоидов или производных куркуминоидов, которые могут лучше объяснить их биологическую активность и обеспечить выведение будущих формул для более эффективного клинического применения.